Le popolazioni abruzzesi, di origini molto diverse, entrarono presto in conflitto con i Romani e, dopo essere state definitivamente sconfitte intorno al 304 a.C., divennero degli importanti alleati di Roma. Sebbene alcuni di loro, come i Marsi, restarono sempre attivi, promuovendo la guerra sociale del 90 a.C., e allestendo uno stato federale con capitale a Corfinio.

Al diffondersi del cristianesimo, la regione fu fortemente evangelizzata e, intorno al V secolo, vi fiorì un monachesimo locale. Con le invasioni Longobarde (572), dopo essere stato devastato, il territorio fu diviso tra il ducato di Spoleto e il ducato di Benevento (a cui andò la parte del Sannio, che si chiamò poi Molise).

L'Abruzzo ottenne una vera e propria organizzazione in contee solo quando il ducato di Spoleto fu invaso dai Franchi, e la sua parte centrale divenne il comitato autonomo della Marsica, nell'843. Divenuta normanna nel XII sec. , entrò poi a far parte del regno di Sicilia.

Fu Federico II a riunire la regione, facendone una sola provincia con capoluogo a Sulmona, e fondò L'Aquila. Città pensata per dominare l'intera zona.
Annessa al Regno di Napoli sotto gli Angioini, divenne possedimento degli Aragonesi in seguito ad estenuanti lotte di potere. Schierata con i Francesi, alla discesa di Carlo VIII, fu definitivamente sottomessa dalla dominazione spagnola, tra il XVI e il XVIII secolo.

Invasa, infine, prima dagli Austriaci, e poi dai Borboni, dal 1734 al 1860, si oppose alla propria annessione alla Repubblica Partenopea.

Fu definitivamente "liberata" solo con l'unificazione d'Italia.